En 1968 se construye la Casa-Museo de Colón buscando recrear el aspecto propio de una construcción de inicios del siglo XVI. Es un edificio de estilo gótico-isabelino, reproduciendo en parte una posada histórica y parte del palacio de 1509 situado en Santo Domingo, que fuera propiedad de Diego Colón, hijo mayor del almirante.

En el jardín se instaló la portada que perteneció a la casa de Pedro López de Arrieta, obra de 1576. Igualmente se colocó una reproducción en hierro de la nao Santa María. Con la renovada Casa-Museo inaugurada el 20 de mayo de 2006, fecha en que se celebró el 500 aniversario del fallecimiento de Cristóbal Colón en Valladolid, el nuevo discurso museográfico se centra en los escenarios en los que transcurrió la vida del Almirante, proponiendo un recorrido que muestra una visión múltiple del personaje y el contexto histórico en el que se desenvolvió y en el que fue posible que llevara a cabo sus viajes